复杂生命的起源

《复杂生命的起源》#

作者 尼克·莱恩

绪论为什么生命会是这样？#

林恩·马古利斯（Lynn Margulis）挑起。马古利斯提出，复杂细胞不是经由“标准”的自然选择演化而来，而是通过一场合作共生的盛宴；细胞之间进行非常密切的合作，直到永久入住彼此体内。共生是指两个或更多物种之间一种长期的互动关系，通常伴随着物质和服务的交换。对微生物来说，物质交换涉及的是新陈代谢所需的、构成细胞生命的基础物质。马古利斯使用的术语是内共生（endosymbiosis）：同样是交换物质，但这种合作方式极为亲密，合作一方干脆住到另一方的身体里面去了。

这种新的生物类群和细菌一样，没有真核生物的复杂形态，但它们的基因和蛋白质与细菌截然不同。这类生物被命名为古菌（archaea）

在乌斯著名的“三域”生命树上，古菌域和真核生物域是“姊妹分支”，有较为接近的共同祖先。

那个宿主细胞是一个古菌，属于古菌域。所有的古菌都是原核生物，顾名思义，它们没有细胞核，没有性别，没有包括吞噬作用在内的一切复杂生命特征。这个宿主细胞在形态方面几乎没有任何复杂度可言。然而，不知如何，它捕获了后来变成线粒体的细菌。自那之后，它才演化出了所有的复杂特征。如果事实的确如此，那么复杂生命的单一起源很可能有赖于对线粒体的获取，是线粒体触发了复杂生命的狂飙演化。

他认为，宿主细胞是古菌，不具有真核细胞的那些复杂特征；他还认为，从来就没有所谓的“中间型”，即不存在尚未获得线粒体的简单真核细胞；线粒体的获得和复杂生命的起源，本来就是同一事件。他还认为，真核细胞那些精巧繁复的特征，诸如细胞核、性和吞噬作用，全都发生在获取线粒体之后，是在这种独特的内共生状态下演化而来的。

本质上，所有的活细胞都通过质子（带正电荷的氢原子）回流来为自身提供能量，就像是某种电流——只是用质子代替了电子。我们通过呼吸作用氧化食物而获得的能量，被用来把质子泵过一层膜，在膜的另一边形成质子蓄积。从这个“水库”回流的质子可以为细胞工作供能，如同水电站的涡轮电机。

彼得·米切尔（Peter Mitchell）是20世纪最具独创性的科学家之一，他于1961年首先提出了这一理论，并在此后的30年间逐渐将其完善。米切尔的学说被认为是自达尔文以来最“反直觉”的生物学理论，可与爱因斯坦、海森堡和薛定谔的物理学思想相媲美。

在我看来，这就是位于当代生物学核心的两大未知问题：为什么生命以如此令人困惑的路径演化？为什么细胞的供能方式如此古怪？

要坚持科学性，一个假说就必须做出可验证的科学预测。科学辩论中可能受到的最大侮辱，莫过于一个观点被评价为“连错误都算不上”——因为它无法证伪。

整体论（holism）是一种哲学观念（属于认识论和方法论范畴），认为整体的意义优先于部分，或者只有整体才有意义。整体论最重要的应用是在科学哲学方面。与之相对，强调结构精简、局部细节和层层细化方法的科学哲学观念为还原论（reductionism）。

第一部问题#

上古的神契不复存在；人类终于认识到，他在无知无觉的浩瀚宇宙中孤立无助，他的出现只是偶然的产物。何为他的天命，何为他的职责，更是无从索解。仰视天国的信念，还是沉入现实的混沌？他只能独自抉择。

本书的中心论点是，生物的演化过程中，确实存在着强有力的、能量方面的约束条件，让我们有可能从基本规律出发，推演出一些最重要又最基础的生命特征。

为什么演化生物学没有预见性？为什么能量方面的约束条件一直遭到忽视？为什么科学界此前几乎没有认识到这方面存在严重的空白？

薛定谔在书中提出了两个核心论点：首先，生命以某种方式抵抗着宇宙万物趋于崩坏的趋势，在局部抑制熵增（混乱），以此对抗热力学第二定律；其次，生命能在局部逃避熵增的诀窍隐藏在基因中。他猜测基因物质是某种“非周期性”的晶体，其晶格结构不做精确重复，因此可以作为“代码脚本”——这是该术语首次应用在生物学语境中。

人类基因组中只有极少一部分代码（不到2%）为蛋白质编码，更大一部分是基因调控区域。

自然界的碳元素以两种稳定的同位素存在，原子质量有细微的差别。②酶（活细胞中可以催化反应的蛋白质）稍稍偏好较轻的碳原子（碳－12），因此有机物中碳－12的浓度略高于自然状态。你可以把碳原子想象成弹跳的微小乒乓球，较轻的球弹得略快一些，更容易碰到酶，所以更容易转化为有机碳。相反，碳－13是较重的同位素，在自然界的全部碳元素中只占1.1%，更容易留在海洋中。当海水中的碳酸盐沉淀形成沉积岩（如石灰岩），碳－13就更容易在其中积聚。这种差异虽然细微，但具有非常稳定的一致性，通常被视为标识着生命存在的地质特征。

叠层石是一种由细菌构成的大型拱状结构，其中单细胞生物层层覆盖生长，掩埋在底部的层级逐渐被矿物质置换，继而变成化石，最终形成奇特的高达一米的叠层石质结构。

32亿年前，生命活动从水以外的各种物质中提取电子。正如生物化学家艾伯特·圣哲尔吉（Albert Szent-Györgyi）的诠释：生命不过是一个电子寻找归宿的过程。光合作用的最终形态（从水中提取电子）是何时产生的，学界还存在很大的争议。

首先，生命在地球极早期就已出现，起码是在40亿～35亿年前，而当时的世界是一个类似于当代地球的水世界。其次，35亿～32亿年前，细菌已经发展出几乎所有的新陈代谢形式，包括各种呼吸作用和光合作用。在大约10亿年间，地球都是一口细菌繁盛的大锅④，而细菌在生物化学上的创造力令人叹为观止。同位素分馏证据表明，所有主要的营养循环，包括碳循环、氮循环、硫循环、铁循环等，在25亿年前就已经存在。然而直到24亿年前，随着大气氧含量的上升，生命才开始彻底改变我们这颗行星的景观。一度只活跃着细菌的世界，这时才有可能从外太空观察到生命的存在。直到这时，大气才开始积累化学性质活泼的气体，如氧气和甲烷，都由生命细胞不断补充。自此之后，生物才开始显露出行星规模的伟力。

过去研究人员认为，对生命而言，氧气是关键的环境决定因素：氧气并不限定地球上可以演化出哪种生命，而是如同松开了闸门，容许演化产生更大的复杂度。例如，动物的生活方式是运动，它们追逐猎物或者被追逐，这显然需要很多能量。而有氧呼吸提供的能量，比其他形式的呼吸作用高出几乎一个数量级，⑤因而不难设想，如果没有氧气，动物就不可能存在。

我们通常认为，氧气是有益的，有利于生命。然而实际上，在太初世界的生物化学机制中，氧气所处的地位恰好相反：它具有强氧化性，是生命的毒药。

大气氧含量明显上升了两次，分别是在24亿年前的大氧化事件时期，以及6亿年前漫长的前寒武纪最后阶段。氧气含量的每一次上升都解放了新的细胞结构和功能。大氧化事件同时带来了新的威胁和机遇，细胞通过一系列内共生，彼此交换、整合，逐渐积累起真核细胞的复杂度。而氧含量在寒武纪大爆发之前的第二次上升，彻底打破了细胞此前受到的物理束缚，就像魔术师的斗篷挥过，刹那间动物生命的无限可能喷涌而出。

环境决定论的推演的结果是生物的演化过程是多系辐射演化的，因为不同的环境必然产生不同的进化优势，从而演化出不同的优势种群。这也是生物多样性的体现。但真核生物的细胞不同，目前已知的所有真核生物的细胞几乎有着相同的结构。如果真核生物的起源是因为环境突变引发的进化，那么在细胞结构上也应该有着和宏观生物一样的多样性。而这是与我们目前的观测结果不符的。

这种演化史观基于辩证唯物主义，代表了20世纪中前期形成的新达尔文主义演化生物学观点。这一派认为，演化生物学中主要的对立互动因素是基因和环境，也可称为先天和后天。生物完全由基因决定，而它们的行为又完全取决于环境。除此之外，还能有什么呢？然而，真实世界的生物学并不只有基因和环境，还有细胞，以及约束它们物理结构的条件，而这些因素与基因和环境并没有直接关系。

这种演化史观基于辩证唯物主义，代表了20世纪中前期形成的新达尔文主义演化生物学观点。这一派认为，演化生物学中主要的对立互动因素是基因和环境，也可称为先天和后天。生物完全由基因决定，而它们的行为又完全取决于环境。除此之外，还能有什么呢？然而，真实世界的生物学并不只有基因和环境，还有细胞，以及约束它们物理结构的条件，而这些因素与基因和环境并没有直接关系。

古利斯自20世纪60年代后期开始发表自己的理论，她认为以上说法是错误的：真核细胞的演化不是通过标准的自然选择，而是通过系列内共生实现的。某些细胞迫于环境压力紧密地合作共生，最终，其中一些进入另一些体内生活。

真核细胞至少有两个部件来源于细菌内共生：线粒体（复杂细胞中的能量转换器）起源于α－变形菌，叶绿体（植物细胞的光合作用机器）起源于蓝细菌。

卡瓦利耶－史密斯的原始噬菌细胞假说与此同理，除了线粒体，其他所有部件都已就位，线粒体只是为细胞提供了更多能量。截至目前，这是关于真核细胞起源最正统的理论。

源真核生物，理论上还没有获取线粒体的原始真核生命，例如梨形鞭毛虫（小图B）。我们现在已经明确，所谓的源真核生物根本不是原始的真核生命，而是源于拥有线粒体的更加复杂的祖先。它们正确的分支点应该在真核生物分支的内部。

所有的植物、动物、藻类、真菌和原生生物都有共同的祖先——真核生物是单源性的！也就是说，植物、动物和真菌并非分别从不同的细菌演化而来，恰好相反：一个形态复杂的真核细胞种群在某个特定历史场合出现，而所有的植物、动物、藻类和真菌都演化自这个始祖种群。共同祖先，概念上就必须是单一的实体——不是指一个单独的细胞，而是一个单独的种群，其中所有的细胞本质上完全相同。

所有真核生物的共同祖先很快繁衍出了五个细胞形态各异的生物“超类群”

第一，每个超类群内部的基因多态性，远远超出各个超类群祖先之间的基因差异（图5）。这标志着早期的爆发性辐射演化，准确地说是单源辐射演化，意味着生命体从某种结构限制中解脱出来。第二，真核生物的共同祖先已经是非常复杂的细胞。通过比较各个超类群之间的特征，我们能归纳出共同祖先可能具有的特征。每个超类群中每个物种的共同特征，有理由认为继承自共同祖先；只有一两个超类群中才有的特征，则可以认为是后续演化出来的。

我们已知共同祖先有细胞核，其中贮藏着DNA。细胞核的结构非常复杂，所有真核生物都保留了下来。细胞核被双层膜包裹，或者说是很多看起来像双层膜的扁囊状膜结构，并续接至细胞质中的内质网膜。核膜上镶嵌着精细的蛋白质核孔，具有弹性内衬支撑结构。细胞核内部的其他结构，比如核仁，同样在所有真核生物中保留。值得强调的是，这些复杂结构中有十多种发挥核心功能的蛋白质，都存在于所有的超类群中；包裹着DNA的各种组蛋白也是如此。所有真核生物的DNA都是线性染色体，两头有端粒，其功能类似于鞋带上的顶盖，可以防止染色体两端“磨损”。真核细胞的基因是所谓的“碎片基因”：编码蛋白质的基因被分成很多个小片段（外显子），散布在长长的非编码区域（内含子）之间。在基因转译成蛋白质之前，内含子会被剪切出去，而这种剪切的生化机制在所有真核生物中都一样。内含子所处的位置，很多时候也都保留下来：在各种真核生物的同一个基因上，同一个序列位置会插入相似的内含子。

所有的真核生物都有基本相同的细胞结构：全都有复杂的内膜结构，例如内质网和高尔基体，后者的功能是包装和向外运输蛋白质；全都有动态的细胞骨架，能够进行各种变形，满足各类功能需求；全都有马达蛋白，作用是沿着细胞骨架的微管或微丝来回运送物质；全都有线粒体、溶酶体、过氧化物酶体、胞内和跨膜运输机制，以及相同的生物化学信号系统。真核生物的其他共同特征不胜枚举：所有真核细胞都进行有丝分裂，同源染色体在一个由微管构成的纺锤体上分离，由同一组酶控制。所有的真核生物都进行有性生殖，生命周期中都经历减数分裂，以形成配子（例如精子和卵子）；配子再结合成合子，开始下一周期。极少数失去了有性生殖特征的真核生物，通常很快就会灭绝（在演化生物学的时间尺度下，“很快”一般指几百万年）。

尽管这两类原核生物都有出色的基因多样性和生物化学手段，但都没有演化出复杂的形态。对这些事实最合理的解释是，某种内在的物理限制条件让原核生物无法演化成复杂生命，而这个限制在真核生物演化之初，不知如何被解除了。

先考虑这里的基本假设：一定存在某种结构限制，同时作用于原核生物的两大类（即细菌和古菌），迫使它们在漫长的40亿年间保持简单的形态。只有真核生物迈入了复杂生命领域，而它们是通过爆发性的单源辐射演化达成这一壮举的。这意味着，无论具体是怎样的结构限制，一定是在真核生物演化之初得以解除。这似乎只发生过一次，所有的真核生物都有亲缘关系，都有同一个祖先。

2 什么是活着？#

生命的实质在于结构（部分由基因和演化决定），但是生存（生长与繁殖）的实质在于环境，在于结构和环境如何相互关联。

能量以热量的形式释放，而热的本质是分子运动、分子互相推挤冲撞、分子的无序——也就是熵。

总的来说，对于任何自发的反应，自由能变化ΔG必须是负值。构成生命的所有反应，其总体效果也必须如此。也就是说，只有当ΔG为负值时，反应才能自发进行。要达到这个效果，要么系统的熵必须增加（系统变得更加混乱），要么系统必须以放热的形式失去能量，或者二者同时发生。这意味着当系统释放很多热量到环境中时，ΔH是很大的负值，这时局部的熵可以增加，系统可以变得更加有序。

所以追根溯源，生长的动力其实来自环境的反应性，这股力量源源不绝地流过活细胞；对我们来说是以食物和氧气的形式，对植物来说是以光子的形式。活细胞利用这股持续的能量流生长，克服自身趋于分解的倾向。

生命的能量问题有两个出人意料之处。首先，所有细胞的能量都来自一种特别的化学反应：氧化还原反应。

呼吸作用就是这样，从食物分子中夺取的电子并不直接传递给氧气（否则能量一下子就被全部释放了），而是传给一个“踏脚石”分子——通常是一种名为“铁硫簇”（iron-sulphur cluster）的无机晶体，其中含有带正电荷的铁离子（Fe3+）；好几个铁硫簇会嵌在一个呼吸蛋白质中（图8）。从第一个开始，电子会跳到下一个类似的铁硫簇，不过这个比上一个更“渴望”电子。当电子从一个铁硫簇跳到下一个时，每一个都先被还原（接受电子，Fe3+ 变成Fe2+），再被氧化（失去电子，Fe2+变回Fe3+）。电子最终经过至少15次这样的转移，才到达氧气分子。

第二个出人意料之处是能量在ATP化学键中保存的具体机制。生命合成ATP，不是通过直截了当的化学反应，而是在一张薄膜的两侧制造质子梯度作为中间步骤。

这个巨大的电位势，或称为质子动力，驱动着最令人叹为观止的蛋白质纳米机器：ATP合酶（ATP synthase，图10）。“动力”意味着运动，而ATP合酶确实是一台旋转马达。在ATP合酶中，质子流推动曲轴，曲轴转动具有催化能力的旋转头——正是这些机械力驱动着ATP的合成。

呼吸作用根本不是化学反应；大家都在寻找的活性中间体根本不存在；电子流动和ATP合成的偶联机制其实是质子梯度，位于一层不可渗透的薄膜两边，叫作质子动力。难怪他那么招人讨厌！

为什么所有的活细胞都使用氧化还原反应作为自由能的来源？为什么所有细胞都使用跨膜的质子梯度保存这些自由能？我们还可以问得更本质一点：为什么用电子？为什么用质子？

碳到底有什么特别之处？说实话，很多。每个碳原子可以形成四个强力的化学键，比它在周期表上的同族邻居硅元素形成的键强得多。这些键让碳原子可以连接成变化极为丰富的长链分子，特别是蛋白质、脂质、糖和DNA。硅元素根本无法支持这样的化学多样性。而且，常温下没有类似二氧化碳的气态硅氧化物。

生命之所以存在，确实是因为活化能障壁存在——生命擅长的就是推倒这些障壁。强烈的反应性被压制在活化能障壁的背后：这就是化学为生命留下的一条“生路”。如果化学原理上不存在这么一个空子可钻，生命也许根本不会存在。

呼吸作用同时也是光合作用的基础。前面提过，光合作用有好几种不同的形式。无论哪种，太阳能都以光子的形式被一种色素分子（通常是叶绿素）吸收，激发这个分子的一个电子，电子通过一连串氧化还原中心到达电子受体（在光合作用中受体就是二氧化碳）。失去一个电子的叶绿素分子，会从最近的电子供体那里夺取一个补足，供体可以是水、硫化氢或者亚铁离子。与呼吸作用一样，供体是什么物质，原则上并不重要；不产氧光合作用把硫化氢或者铁作为电子供体，留下硫黄或者三价铁为废物。⑬产氧光合作用使用的供体要难对付得多：水；而它排放的废物是氧气。这里的关键在于，所有这些类型的光合作用都明显是从呼吸作用演变而来。它们使用同样的呼吸蛋白，同样的氧化还原中心，同样的跨膜质子梯度，同样的ATP合酶，整套工具全都一样。⑭唯一真正的不同，是光合作用发明了一个新的色素分子：叶绿素。不过叶绿素也不是凭空出现，而是与血红素（haem）有很近的亲缘关系。后者也是色素分子，存在于很多古老的呼吸蛋白之中。光合作用直接利用太阳能，深刻改变了整个世界，但从分子角度来看，它不过是让电子更快地流过呼吸链而已。

所以，呼吸作用最大的优势在于它的灵活多变。基本上任何一种氧化还原对，都可以被用在呼吸链上产生电子流。

呼吸蛋白可以通过水平基因转移扩散，还可以在任何环境中混搭工作，很大程度上是因为它们都基于共同的操作系统：化学渗透偶联。

细菌与古菌DNA复制的机制细节完全不同，包括几乎所有参与的酶。还有，细菌和古菌细胞壁（保护脆弱细胞的坚硬外壳）的化学成分也完全不同。细菌和古菌的发酵反应生化路径也有很大差异。甚至二者细胞膜的生物化学成分都不一样。

为什么生命出现得如此之早？为什么它们的形态复杂度停滞了几十亿年？为什么在漫长的40亿年间，复杂的真核细胞只演化出一次？为什么所有的真核生物都有一些令人费解的特征，而这些特征，包括有性生殖、两种性别和衰老，从来没有出现在细菌或古菌身上？这里我要再加上两个同样令人困惑的问题：为什么所有的生命都使用跨膜质子梯度来储存能量？这种怪异而又基础的机制是怎样（以及何时）演化出来的？

天然的质子梯度，在某个非常特定的环境下驱动了地球生命的诞生。

化学渗透偶联限制了地球生命演化的复杂度，使其停滞在细菌和古菌的水平长达几十亿年。在一次单一事件中，一个细菌以某种方式入住另一个体内，后果是突破了细菌身上这些亘古的能量枷锁。这种内共生关系最终导致了真核生物的产生，它们的基因组膨胀了好几个数量级；这些膨胀的基因组，又成为形态复杂度演化的原材料。

我的另一个论点是，宿主细胞与内共生体（后来变成了线粒体）之间的亲密关系，是真核生物种种怪异特征背后真正的原因。在宇宙中的其他地方，演化很可能沿着类似的路径进行，受制于同样的限制。

第二部生命的起源#

从能量角度来看，酶的威力不在于它们的催化速度有多快，而在于它们会针对性地发挥力量，引导网络达成最大化输出。

米勒的研究影响深远，直到今天仍然值得回顾。他首开先河，用实验去验证了一个关于生命起源的明确假说：闪电作用于充满还原性气体的大气层后，就能制造出细胞的基础构件。在不存在其他生命的情况下，这些前驱物质会在海洋中慢慢积聚。天长日久，海洋就变成了充满有机分子的浓汤。这就是原始汤假说。

包括人类在内的所有生物都是耗散结构，都靠各自环境提供的远离平衡态条件支持。

地球上所有的活细胞，都有以下六项基本特征。我们先把它们都列出来，希望不会太像教科书： 1.持续的活化碳供应，用来合成新的有机物； 2.自由能供应，用来驱动代谢生化反应，包括新的蛋白质和DNA等物质的合成； 3.催化剂，用来加速和引导代谢反应； 4.排泄废弃物，遵循热力学第二定律，驱使化学反应以正确的方向进行； 5.区隔化（compartmentalization），细胞式的结构，把内部和外部分隔开； 6.遗传物质，即RNA、DNA或同等物质，用来承载信息，规定具体的结构和功能。

合成有机复制因子的条件，是需要在同一个环境中持续供应有机碳。

生物膜由脂质组成，而脂质的成分是脂肪酸或异戊二烯（如上一章介绍，连在一个甘油的头部）。脂肪酸分子的浓度超过一定阈值后，会自发形成细胞状的囊泡；如果继续“喂”进更多的脂肪酸，囊泡还会膨大、分裂。

算术级增加物质会导致细胞结构不稳定，继而导致分裂和细胞数目倍增，而不是单纯地长大。一个生长的球体，迟早都会分裂成两个较小的泡泡。因此，活化碳前驱物流入，不仅会形成原始的细胞，还会促成最简版的细胞分裂。没有细胞壁的L型细菌正是使用这种出芽生殖方式来分裂。

任何化学反应要继续向前进行，就一定要移除终产物。

细胞内的情况类似：新的蛋白质的合成速度，取决于反应前驱物（活化氨基酸）的送入速度，以及废物（甲烷、水、二氧化碳、乙醇，无论是哪种放能反应）的移除速度。如果反应废物无法排出细胞，这就会阻止产生它们的反应继续进行。

对于原始汤理论来说，废物的移除问题又是一个根本的缺陷。因为在原始汤场景中，反应物和废物全都“腌”在一起。汤里的化学反应没有“向前”进行的动力，也没有力量来驱动新的化学反应。

到底是什么催化了最初的生化反应？最有可能的答案是无机复合物分子，比如金属硫化物（特别是铁、镍和钼）。直到今天，在几种古老的、所有生物共有的蛋白质中，这些金属仍然作为辅因子（cofactor）存在。我们总是把蛋白质看作催化剂，但事实上，蛋白质只是加速了本来就会发生的反应，而决定反应本质的是辅因子。如果部分剥离蛋白质，辅因子会变成效率不高或针对性不强的催化剂，但它们的催化效果还是比没有催化剂好得多。它们的效率仍然取决于反应物通量。

碱性热液喷口不是由海水和岩浆互相作用产生，而是通过一种温和得多的过程：岩石与水之间的化学反应。通过地壳运动从地幔中露出表面的岩石中富含橄榄石。橄榄石与水反应，会生成一种名为蛇纹岩（serpentinite）的水合矿物。

橄榄石富含亚铁离子和镁。亚铁离子被水氧化，会变成锈状的氧化铁。这是一个放热反应，伴随着大量氢气的释放，而氢气会溶于含氢氧化镁的温暖碱性溶液。橄榄石普遍存在于地幔中，所以这种反应大多发生在板块扩张中心附近的海床上。在这里，新拱上来的地幔岩石与海水发生接触。但地幔岩石很少直接暴露在海洋中，接触的发生是靠海水渗透到海床以下的岩层，有时深达数公里，海水就在那里与橄榄石发生反应。这种反应制造出温暖、碱性、富含氢气的液体，比持续渗透下来的冷水比重更小，因此会上浮回海床。然后它们又会被冷却，再与溶解在海水中的多种盐发生反应，产物在海床上沉淀堆积，形成巨大的热液喷口。

黑烟囱非常不同，碱性热液喷口与岩浆无关，所以位置不在板块扩张中心的岩浆库正上方，通常是在几公里外。它们喷出的不是超热液，而是60℃至90℃的温水。它们的形状不是大张口、直接向海洋喷出强力水流的烟囱，而是布满互相通连、迷宫一样复杂的微孔结构。它们不是酸性，而是强碱性。

流过微孔迷宫的热液会高度浓缩有机分子（包括氨基酸、脂肪酸和核苷酸）。通过一种名为“热泳”（thermophoresis）的过程，这些分子的浓度能达到起始浓度的数千甚至数百万倍。

化学反应由两大原理支配：热力学与动力学。热力学原理决定了物质在哪种状态下更加稳定，如果没有时间限制，就一定会形成这种状态的分子。动力学影响反应速度，即在一定时间内反应会生成哪种产物。

这里用碳原子的化合价似乎更容易理解点，从二氧化碳逐步到甲烷，是从+4价逐步到-4价的过程，每次获得一对电子

二氧化碳只能接受成对的电子，接受第一对变成甲酸盐（HCOO–），再来一对变成甲醛（CH2O），再加上一对又变成甲醇（CH3OH），最后接受一对电子成为完全还原的甲烷（CH4）。

氧化还原反应需要把电子从供体分子（在这个反应中的是氢气）传递给受体分子（二氧化碳）。一个分子给出电子的“意愿”，化学术语称之为“还原电位”（reduction potential）。

如果一个分子“想要”失去电子，我们会给它一个负数的还原电位值，“意愿”越强烈，负值就越大。相反，如果一个原子或分子渴望电子，一有机会就会从其他地方夺取，我们会给它一个正数的还原电位值（你可以把它看作对带负电荷的电子的吸引力）。

氧气分子抢电子就很厉害，氧化其他物质就是夺取其他物质的电子，所以它的还原电位是很高的正值。

传递一个电子就是传递一个负电荷。如果被还原的分子同时还可以接受一个质子，那么产物就更稳定，因为质子的正电荷可以抵消电子的负电荷。有越多可以用来平衡电荷的质子，电子就越容易传递。

二氧化碳饱和而微呈酸性的海水与富含氢气的碱性热液之间，只隔着一层无机矿物薄壁，薄壁上还含有半导电性的硫化铁矿物质。碱性环境中的氢气还原电位变低，它们更迫切地想要丢掉电子，剩下的H+才能与碱性热液中的OH–结合形成水。而水是非常稳定的结构，是热力学的深坑。在pH值为10的环境中，氢气的还原电位是－584毫伏，具有很强的还原性。相反，在pH值为6的环境中，甲酸盐的还原电位是－370毫伏，甲醛是－520毫伏。也就是说，如果存在这样的pH差值，氢气还原二氧化碳非常容易。剩下唯一的问题，电子究竟是如何从氢气传递到二氧化碳的？答案就在薄壁结构中，那些嵌在微孔薄壁上的硫铁矿物质。它们虽然远没有铜导线那么好用，但还是会导电。所以，理论上碱性热液喷口的结构能够驱动氢气还原二氧化碳，生成有机物质（图14）。神奇吧！

这些有机分子一旦被合成出来，就可以通过热泳浓缩到起始浓度的数千倍以上。然后它们就可以形成囊泡，也可能合成像蛋白质这样的聚合物。

光靠酒精的发酵作用，葡萄酒的酒精浓度无法超过15%。酒精含量升高后，会阻止反应（发酵）继续进行，不能生成更多的酒精。除非移除已经生成的酒精，否则发酵反应就会慢慢停止：此时的葡萄酒达成了热力学平衡（变成了汤）。白兰地等烈酒，制造方式是靠蒸馏葡萄酒来进一步浓缩酒精。

4 细胞的诞生#

细菌通过水平基因转移扩散基因，除了把整套基因组传给子代细胞，还会像撒零钱似的把几个基因的组合（质粒）传给其他细菌。

露卡确实用化学渗透操作ATP合酶，但它确实没有现代的细胞膜，也没有现代细胞用来泵出质子的大型呼吸蛋白复合体。它确实有DNA、核糖体，使用通用遗传密码，会转录、转译，但还没有演化出现代的DNA复制机制。

卡尔文循环，逆三羧酸循环，乙酰辅酶A路径，3-羟基丙酸双循环，3-羟基丙酸/4羟基丁酸循环，二羧酸/4-羟基丁酸循环。其中卡尔文循环是光合作用的“暗反应”，三羧酸循环广泛存在于一切需要氧气的细胞内，逆三羧酸循环是其逆反应。乙酰辅酶A是糖，脂肪，蛋白质分解进入三羧酸循环的形式，也是逆三羧酸循环的直接产物。

整个生物世界中，一共只有六条化学反应途径可以固定碳元素：“固定”意味着把二氧化碳等无机物转换成有机分子。

除了一条：只有乙酰辅酶A途径，同时存在于细菌和古菌身上。

使用乙酰辅酶A途径的古菌是产甲烷菌，对应的细菌是产乙酸菌。

乙酰辅酶A途径的特殊之处还不止于此。这条路径很短，而且是直线进行。从简单无机分子开始，只需很少几步就能生成乙酰辅酶A

乙酰基和乙酸（即醋酸）同源，是一个简单的二碳分子，在所有细胞的生化反应中都扮演重要角色。乙酰基挂在辅酶A上时处于活化状态（通常被称为“活化醋酸盐”），因此很容易与其他有机分子反应，并驱动生物合成。

乙酰辅酶A最大的优势，也许是这个分子正好处在碳代谢与能量代谢路径交会的十字路口。

乙酰辅酶A不仅驱动有机合成，还能直接与磷酸盐反应生成乙酰磷酸。作为生物能量货币，乙酰磷酸现在虽然不如ATP重要，但是在生物界仍被广泛使用，功能也与ATP差不多。

我们已经成功地通过实验证明，乙酰磷酸也能做到，因为它的化学性质与ATP基本相同。这意味着，早期的碳代谢和能量代谢可能由同一种简单的有硫酯键的分子推动：乙酰辅酶A。

乙酰辅酶A的反应性来自硫酯键，这个化学键的结构只不过是一个硫原子结合一个碳原子，碳原子上又结合了一个氧原子。它的化学式可以写成： R–S–CO–CH3 这里的“R”代表“其他”分子。在乙酰辅酶A中，R就是“辅酶A”。右边的–CH3是一个甲基。R未必一定是辅酶A之类的复杂分子，也可以简单到就是另一个甲基，这样就形成了一个小分子：硫代乙酸甲酯。

CH3–S–CO–CH3

这种原始的“乙酰辅酶A途径”，基本上已经足以驱动原始细胞在碱性热液喷口的微孔结构中开始演化。

第一阶段，含有催化性的硫化铁矿物质的薄壁两侧形成质子梯度，驱动有机小分子合成

这些有机分子在温度更低的微孔中被热泳效应浓缩，转变成更好的催化剂。这就是生物化学的起源，活性前驱物不断产生并浓缩，进一步促进分子间的反应，并形成简单的聚合物。

第二阶段，在微孔结构中形成简单、有机的原始细胞。这是有机物之间互相作用的自然结果。这种简单的细胞状耗散结构，由物质自组织形成，但还没有发展出遗传基础和真正的复杂性。

第三阶段，即基因密码的起源。这才是真正的遗传，终于让原始细胞能够制造出与自身差不多的复制品。最早的自然选择形式是基于物质合成与降解的相对速度；这种形式会演变成标准的自然选择：拥有基因和蛋白质的原始细胞种群，开始在碱性热液喷口的微孔环境中竞争求存。这种标准演化机制让早期细胞开始制造复杂的蛋白质，包括核糖体和ATP合酶，这些蛋白质后来一直普遍保留在所有细胞中，直到今天。

鼎鼎大名的露卡，细菌与古菌的共同祖先，就生活在碱性热液喷口的微孔结构中。也就是说，从无机物起源到露卡诞生的三个阶段，全都发生在这些微孔中，全都由质子梯度驱动，无论分隔梯度的是无机薄壁还是有机膜。而ATP合酶等复杂蛋白质的出现，发生在这条崎岖之路的晚期。

质子梯度是利用一种嵌在膜中间的铁硫蛋白（即能量转换氢化酶，energy-converting hydrogsase，简称Ech）来驱动反应的。这个酶会引导质子通过膜，并把质子传递给另一个铁硫蛋白——铁氧还蛋白，并进一步还原二氧化碳。

在已经有基因与蛋白质的现代环境中，Ech仍然在用甲烷合成产生的质子梯度来还原二氧化碳。产甲烷菌还会利用质子梯度，通过ATP合酶直接合成ATP。所以，碳代谢和能量代谢都依靠质子梯度驱动；而在热液喷口环境中，质子梯度是天然存在的。

质子被泵出膜外后，绝大多数通过像涡轮一样的膜蛋白流回来，并推动涡轮工作。如果这个蛋白是ATP合酶，那质子流过这个纳米旋转马达就驱动了ATP合成。

整个系统的运作都依靠主动泵出质子。如果这些泵被堵住，所有过程都会停止。这就是氰化物毒药致命的原理，氰化物会让线粒体呼吸链末端的质子泵卡住。当质子泵受到这样的干扰，ATP合酶的质子流还能持续几秒钟，然后，膜两侧的质子浓度就会趋于平衡，净流入停止。死亡这个概念和生命一样难以定义，“线粒体膜电位无可挽回的崩溃”可算是非常精确的定义。

环境过于优越导致原始细胞没有演化的动力，一旦碱性热液环境消失，迎接原始细胞的只有死亡

碱性热液环境没有任何选择压力可以让现代脂质细胞膜和现代质子泵更有优势，而没有选择压力就没有演化。

产甲烷菌会使用一种“反向转运蛋白”（antiporter），泵出的实际上是钠离子（Na+）而非质子（H+），但它们仍会面临质子在细胞中累积的问题。反向转运蛋白的功能是用一个Na+交换一个H+，就像一座双向的旋转门。每有一个Na+顺着质子梯度流进细胞，就会吐出一个H+。实质上，反向转运蛋白就是靠钠离子梯度来驱动质子泵的。而且这个泵可以双向运作，并不一定是如上所述的交换，也可以倒过来。如果一个细胞泵入的是H+而不是Na+，那么反向转运蛋白倒转运作即可。细胞每流入一个H+，就会有一个Na+被泵出。

反向转运蛋白会把天然的质子梯度转化为生物化学的钠离子梯度。

一般来说，脂质膜对于钠离子的渗透性比对质子的小6个数量级。所以对质子极易渗透的膜，对钠离子基本是不能渗透的。泵出一个质子后，它会很快流回膜内；但同样的膜如果泵出的是钠离子，它就不会那么容易回来。也就是说，反向转运蛋白可以被天然质子梯度驱动。每一个质子进入，就会泵出一个钠离子。只要膜对质子是渗漏的，质子流就可以持续流经反向转运蛋白，钠离子就会被持续泵出；而且，由于钠离子不能渗透过膜，就会一直待在外面。更准确地说，它们不能直接穿过脂质膜流回细胞，而是通过其他的膜蛋白重新进入。这才能让钠离子流和细胞的其他能量功能进行偶联。

这种设想的前提是，驱动碳代谢和能量代谢的膜蛋白（Ech和ATP合酶）对钠离子和质子不加区别，一视同仁让它们进入和运作。

H+本身确实比Na+小很多，但质子很少独立存在。它溶于水时，会与水分子结合成为H3O+，其粒子半径几乎与Na+一样大。

一旦细胞建立了钠离子梯度，钠离子比质子优越的地方就是它更倾向于通过Ech和ATP合酶等膜蛋白流回细胞，而不是自由渗透过脂质膜。以这种方式渗漏的细胞膜实际上有了隔离性，“偶联”改善了，更不容易“短路”。这样细胞可以在膜外聚集起更多的离子，用来驱动碳代谢和能量代谢，使泵出离子真正有了回报。

泵出钠离子当然会降低细胞内的钠离子浓度。我们以前就知道，许多细菌和古菌的核心酶（比如负责转录与转译的酶），最合适发挥作用的环境都是低Na+浓度。然而，它们应该在40亿年前的海洋演化出来，即使在当时，海洋中的Na+浓度也应该较高。如果反向转运蛋白在演化早期就已出现并运作，这就能解释为什么所有的细胞虽然在高Na+浓度的海洋中演化，细胞内机制却优化为适应低Na+浓度。

反向转运蛋白相当于在已有的质子梯度上又叠加了一个钠离子梯度。细胞仍然依靠质子梯度提供能量，所以还是需要质子渗透膜；但是现在又多了钠离子梯度。据我们计算，与只有质子梯度时相比，现在额外增加了60%的能量。

首先，有反向转运蛋白的细胞可以获得更多能量，比没有的细胞可以更快地生长和复制。这是一种明显的选择优势。其次，细胞能在更弱的天然质子梯度环境下继续生存。我们的研究发现，有渗透膜的细胞能够在质子梯度为3个pH单位的环境中生长，即海洋中质子浓度（pH值约为7）比碱性热液（pH值约为10）高三个数量级所产生的质子梯度条件下。有了反向转运蛋白的细胞，可以从天然质子梯度获得更多的能量，就能在梯度小于两个pH单位的环境下生存。

只有以反向转运蛋白的存在为前提，质子泵才有意义。

在“电子歧化”被发现之前，生物有两种基本的能量转换机制：20世纪初发现的底物水平磷酸化和1961年左右发现的化学渗透。“电子歧化”是第三种。

产乙酸菌与产甲烷菌一样，都利用氢气和二氧化碳发生的反应制造乙酰辅酶A。二者的反应步骤非常相似。这两种原核生物，都利用一种名为电子歧化（electron bifurcation）的巧妙机制来泵出质子。

产乙酸菌与产甲烷菌一样，都利用氢气和二氧化碳发生的反应制造乙酰辅酶A。二者的反应步骤非常相似。这两种原核生物，都利用一种名为电子歧化（electron bifurcation）的巧妙机制来泵出质子。

产乙酸菌祖先选择了后者，利用固碳的铁氧还蛋白反转Ech将质子泵出去，那么它必须重新找到还原二氧化碳的替代品；产甲烷菌祖先选择了前者，那么为了维持质子浓度梯度，它必须得想个办法发明一个质子泵把质子泵出去

质子泵演化的关键就在于质子流通过Ech的方向：质子流是自然地从外部经Ech流入细胞，再进行固碳作用？还是逆转方向，由Ech充当质子泵将其泵出细胞

质子泵演化的关键就在于质子流通过Ech的方向：质子流是自然地从外部经Ech流入细胞，再进行固碳作用？还是逆转方向，由Ech充当质子泵将其泵出细胞

其中一群是产乙酸菌的祖先，倒转了Ech的作用方向，通过氧化铁氧还蛋白释放能量，用来把质子泵出细胞。这种做法简单有效，但是马上造成了一个问题：以前用来还原二氧化碳的铁氧还蛋白，现在被用来泵出质子，所以产乙酸菌必须另辟蹊径来还原二氧化碳，而且不能再使用铁氧还蛋白。它们这群祖先发明了电子歧化的招数，让它们可以间接地还原二氧化碳。

始祖细胞的另一群后代，也就是产甲烷菌的祖先，找到了另一条路径。它们谨遵祖制，仍然利用质子梯度来还原铁氧还蛋白，再用这个被还原的蛋白质固碳。但它们现在必须无中生有，从头发明一个质子泵。也许算不上真的无中生有，它们可能只是给一个现有的蛋白质换了新用途，似乎是把某个反向转运蛋白改装成了质子泵。

离子泵和细胞膜的成分演化组合为什么不是2x2 4种，而是古菌细菌各选其一呢？

这两个域在细胞膜的改进方面看来也是各自独立演化的。

不论是在地球还是宇宙中任何一个角落，最有可能孕育生命的场所，大概就是碱性热液喷口环境。这种环境迫使细胞首先利用天然质子梯度，最后自己学会制造质子梯度。

电子歧化实质上是把两个反应偶联在一起，让容易进行的（放能）反应去推动困难（耗能）的反应。氢气分子中的两个电子，其中一个会立即与“容易”反应的对象发生反应，迫使另一个电子去完成更困难的任务：把二氧化碳还原成有机分子。

简而言之，电子歧化过程是非常神奇的自循环反应。氢气提供的电子对会短暂分离，但最终全都会传给二氧化碳，将其还原为甲烷，然后马上扔掉。当只剩下还原二氧化碳时，放能步骤释放的能量会被保存为跨膜质子梯度

第三部复杂性#

核生物的两大域，不论是细菌还是古菌，其基因多样性和生化反应的灵活多变都令人叹为观止。在新陈代谢能力方面，它们让真核生物完全相形见绌：单独一个细菌的代谢多样性，就能超过整个真核生物域的所有生物。

真核生物的同源基因并非来自同样的祖先。大约有3/4的同源基因似乎来自细菌，剩下的1/4则似乎来自古菌。

发酵作用，是生物除了化学渗透偶联之外唯一已知的产能方式。

各种形式的呼吸作用和光合作用、各种形式的自养作用，只要是完全利用简单无机分子供细胞生长的机制，都彻底依赖化学渗透。

化学渗透偶联还特别灵活，它像是一个公共操作系统，支持多种电子供体和受体即插即用，还允许小范围的改装来产生更好的效果。同样，相关基因可以通过水平基因转移在种群之间交流，就像把新的应用程序安装到其他兼容系统中。所以，化学渗透偶联能让生物的代谢适应几乎任何一种环境，而且适应得非常快。

化学渗透偶联的优势，就在于它完全超越了化学。它让细胞可以把能量“零钱”储存起来。如果需要10个质子才能合成1个ATP分子，而某个化学反应释放的能量只够泵出4个质子，那只需要把反应重复3次，泵出12个质子，再抽出其中10个就可以用来制造ATP分子。

根据我们的计算，真核生物平均每个基因的能量，高达原核生物的200,000倍。20万倍的能量差距！

真核生物要么能够负担比细菌大5,000倍的基因组，要么能为每个基因的表达提供比细菌多5,000倍的能量（比如为每个蛋白质制造更多份拷贝）。实际情况是，二者兼而有之。

要获得生长速度上的微小优势，一个办法就是从基因组中丢弃一些DNA，比如剔除一个目前不用的基因。不管以后会不会再次需要这个基因，只要现在丢弃它，细菌就可以复制得更快一些；几天之内，它们的后代就会在种群中占多数。保留无用基因的细菌，则会被逐渐淘汰。

内共生体进入细胞质并生存下来也许很不容易，然而一旦成功立足，它就可以依靠源源不绝的养分安居乐业。自由生活的细菌那种无限的基因得失轮回，现在被另一种趋势取代：大部分基因会被逐渐丢弃，基因组趋于极简化。在这里，不需要的基因就永远都不需要了。内共生体可以永久性地丢弃它们，基因组单向萎缩。

丢掉基因的一个直接好处是令内共生体加快复制，还可以节省ATP。

线粒体几乎丢光了自己的基因。人类以及所有动物的线粒体，只保留了13个能够编码蛋白质的基因。

线粒体制造ATP的能力与它们独立生存的祖先一样，同时还可以大量减少普通细菌生活所需的一般能量开支。真核生物细胞可以说拥有了多个细菌的能量，又节省了细菌蛋白质合成所需的能量。或者可以说，它们饱餐多细菌能量，但面对合成蛋白质的能量代价时却“逃单”了。

线粒体丢掉的绝大部分基因中，有一部分转移到了细胞核中

以上的整个论证，都基于原核细胞表面积体积比带来的限制。但一些细菌（例如蓝细菌）会内化自己的生物能量膜，把细胞膜向内折叠成繁复的盘绕结构，这样可以大幅增加膜面积。

其次，如果基因丢失如此重要，那为什么线粒体没有完全丢弃整个基因组，让能量收益达到极致呢？

现在有些学者正努力尝试把线粒体基因转移到细胞核中。他们的研究动机是，这样做有可能防止细胞衰老（第七章会详细讨论衰老问题）。这是一个充满挑战的问题，其意义之重大，绝非我们随口说“无关紧要”那样轻描淡写。但这些学者认为线粒体基因留在线粒体中的理由无关紧要，所以把它们转移到细胞核中可能带来巨大的好处。

ATP数量陡降，生物能量膜去极化，以及自由基的释放，这三种情况是启动细胞程序性死亡最常见的原因。

线粒体基因可以对现场情况的变化做出实时反应，在局部变化酿成灾难之前，把膜电位调节到稳定的范围内。艾伦的理论认为，如果线粒体基因被移到细胞核内，那么当发生氧气浓度改变、基质缺乏或自由基泄漏等严重情况时，线粒体几分钟内就会失去对膜电位的控制，细胞就会死亡。

这个“必然的”理由，还不只是要求基因留在线粒体里。真正的必然要求是，基因必须紧靠能量膜驻扎，不论膜在何处。

这就是为什么细菌无法长到和真核细胞一样大，因为只靠内化生物能量膜和扩大体积是行不通的，它们还必须把必要的基因放置在膜旁边。但在没有内共生作用的现实条件下，它们只能把整套基因组都放过去。

有了内共生作用，它们才有可能丢弃基因，缩小线粒体基因组，从能量和原料上支持核基因组扩大好几个数量级，直至真核生物的大小。

如果没有内共生体提供的基质（在这个例子中是氢气），宿主细胞无法生存。内共生体提供了宿主生长所需的所有基质。宿主体内的内共生体越多，就可以获得更多的基质，生长越快，内共生体的生存条件也越好。所以，在内共生作用的影响下，细胞越大越有好处，因为它们能装下更多的内共生体，获得更多的燃料。当它们为内共生体发展出运输网络之后，还可以更上一层楼。这才是把本（能量供应）置于末（物质运输）之前。

6 性，以及死亡的起源#

我们从没有任何复杂特征的细菌开始，到一个完整的真核细胞为止；它必须有细胞核、有丰富的内膜和内部分隔、有动态细胞骨架，还有有性生殖等复杂行为。真核生物的最后共祖已经拥有这一切，然而我们的起点，即体内住着一个细菌的细菌，则什么都没有。两者之间没有任何中间型存活下来，所以我们无法通过观察得知演化出复杂真核生物特征的缘由，以及它们是如何演化的。

达尔文式的演化与渐变论（gradualism）经常被混为一谈，但所谓的“渐变”，究竟是什么意思呢？渐变的意思很简单：演化不会大跨步飞跃进入未知领域。所有的适应性变化，都应由微小而不连续的分步构成。

自然选择鼓励变化的情况相当罕见，在大多数情况下它都阻碍改变，会不断清除一个适应度地形（adapative landscape）中的变异尖峰。只有当这个“地形”（即环境）经历了翻天覆地的改变时，自然选择才会鼓励变异，而非压制。而由此带来的演化速度，可能快得惊人。

真核生物并未在竞争中灭绝，这证明简单的“中间型”生物很适应它们的生存空间。所以，没有理由认为，真正的演化中间型不能占据相同的生态位，比如没有线粒体、没有细胞核、没有过氧化物酶体的细胞，或者没有高尔基体和内质网等内膜系统的中间型细胞。如果真核生物演化得很慢，需要几千万甚至几亿年的时间，那就应该出现很多稳定的、缺少某些真核生物特征的中间型细胞，它们就应该占据今天源真核生物的中间生态位。其中至少有一部分，作为填充空白生态位的真正中间种，就应该能存活至今。然而一个都没有！

我认为，原因在于它们的基因太不稳定。要跨越原核生物与真核生物之间艰险的鸿沟，基因组合上可行的路径并不多，大部分探索者都中途而亡。

然而在真核生物诞生之初，生殖隔离似乎并未发生，因为所有的真核生物都有一样的基本特征，很像是一个可以互相交配生殖的种群。有性生殖。

克隆虽然可以制造出完全相同的个体，但反而会因此在不同种群中累积不同的突变，致使它们分化。有性生殖则形成鲜明的对比。有性生殖在种群内部形成基因池，不断地混合匹配各种特征，从而阻止分化。所有真核生物都具有一样的基本特征，这表明它们起源于一个互相交配、进行有性生殖的种群。这又意味着它们的种群不会太大，才能在严格意义上互相交配，形成单一基因池。种群中的任何细胞只要不能进行有性生殖，就无法留下后代。

水平基因转移并不是对等交换基因，也没有细胞融合或全基因组的系统性重组。水平基因转移是零敲碎打，而且是单向的，它无法对种群中的个体特征进行各种组合，反而会造成个体之间的分化。以大肠杆菌为例，单个细胞大约有4,000个基因，但大肠杆菌的宏基因组（所有菌株的基因总和。不同的大肠杆菌菌株以核糖体RNA的差异程度来划分）差不多有18,000个基因。水平基因转移盛行的结果，是同一种细菌的不同菌株之间可能有多达一半的基因都不一样，比所有脊椎动物之间的基因差异程度还要大。简而言之，原先细菌与古菌的主要遗传模式，无论是克隆还是水平基因转移，都无法解释真核生物神秘的一致性。

有性生殖出现在真核生物非常早期的演化阶段，而且只有假定有性生殖是在一个小且不稳定的始祖种群中演化而来，才能解释为什么所有的真核生物都有这么多共同特点。

至此，我们就要面对本章的中心问题：两个原核生物之间的内共生作用是否有某种特殊效应，推动了有性生殖的演化？当然是的。除此之外，还带来了许多重要的后果。

真核生物的基因是一个烂摊子。它们由好几个较短的序列组成，每一段编码蛋白质的一部分；这些编码区域之间插入了长长的非编码DNA序列，我们称之为内含子（introns）。每个基因中通常都插入了好几段内含子（基因通常的定义是，编码一整个蛋白质的DNA序列）。

为什么真核生物有如此破碎的基因？有几个已知的好处。同一个基因可以通过不同的剪接方式拼出不同的蛋白质。例如，免疫系统就可以通过这样的蛋白质重组机制，把不同的蛋白质片段拼接成数十亿种不同的抗体。对于任何细菌或病毒，这样丰富的抗体中总有一款能选择性地黏附上去，形成免疫标记，启动免疫系统中的杀手机器去消灭它们。

细菌没有“真正的内含子”，但内含子的前身必定来自细菌，更准确地说，来自细菌的基因寄生物（bacterial genetic parasites），正式名称是移动II型自剪接内含子（mobile group II self-splicing introns）。

移动内含子没有在细菌和古菌的基因组中大肆扩张，也没有插在任何基因中间，所以严格地说，它算不上是真正的内含子。它们存在于基因之间的非编码区域，而且密度很低。

细菌的DNA寄生物（左边）会把自己剪切下来，形成一个游离的内含子序列，编码一个逆转录酶，能够把寄生的基因序列逆转录成DNA，然后把多份拷贝插回细菌基因组。真核生物的剪接体（右边）是个很大的蛋白质复合体，但它的功能依赖于其核心的一段催化性RNA（核酶）；而核酶剪接RNA的机制，与细菌的移动II型自剪接内含子相同。这意味着，剪接体以及真核生物的内含子，都是从移动II型自剪接内含子演变而来；这些移动内含子在真核生物演化早期由细菌内共生体释放。

2006年，俄裔美国生物信息学家尤金·库宁（Eugene Koonin），和我们熟悉的马丁合作发表了一篇非常精彩的论文。他们提出了一个假说：在真核生物诞生之初，内共生体在毫无防备的宿主体内放出了一群基因寄生物。内含子的入侵扩散到整个宿主基因组，塑造了真核生物基因组的基本结构，同时也推动了真核生物某些基本特征的形成，比如细胞核。

我们通常把两种不同的基因类型区分为直系同源基因（ortholog）和旁系同源基因（paralog）。直系同源基因基本是继承自共祖的共同基因，在不同物种的体内执行一模一样的功能。

第二类基因即旁系同源基因，同样来自一个共同的祖先，但那个祖先基因却在同一个祖先细胞中经历了多次复制，形成了一个基因家族。这样的基因家族可以包含多达20～30个成员基因，每个成员最终都发生了一些特化，负责稍微不同的工作。

简单来说，直系同源基因就是不同生物中的相同基因，而旁系同源基因是同一个生物体中的基因家族成员。

不过，剪接体尽管是精良的纳米机器，也只能解决一部分问题，因为它的速度很慢。

剪接体还是要花几分钟时间才能切掉一段内含子。偏偏核糖体的工作速度奇快，每秒钟可以组装10个氨基酸，制造一个标准的细菌蛋白质（长度约为250个氨基酸）只需不到半分钟。另外，剪接体要接触到RNA都不容易，因为一段RNA上常常嵌着好几个疯狂工作的核糖体。就算接触到了，它们慢吞吞的工作速度也来不及阻止核糖体生产大量无用的蛋白质，序列中夹杂着没有切出去的内含子。

细胞如何防止此类错误灾难发生？马丁和库宁认为，在处理过程中插入一道障碍就行了。细胞核膜就是这道障碍，可以把转录和转译两个过程分开。在细胞核中，基因被转录成RNA转录本；在细胞核外，核糖体会读取RNA，再转译成蛋白质。最重要的是，缓慢的剪接过程在细胞核内进行，在核糖体有机会接触到RNA之前已经处理完毕。这就是细胞核真正的意义：把干劲冲天的核糖体挡在外面。这就解释了为什么真核生物需要细胞核，而原核生物不需要。原核生物根本没有内含子的麻烦。

基因分析表明，宿主细胞是一个货真价实的古菌，所以它的细胞膜必然含有古菌脂质。但是，今天的真核生物膜却含有细菌脂质。这个现象值得好好思索。在真核生物演化之初，一定有某种原因让宿主细胞的古菌型细胞膜换成了细菌型细胞膜。为什么？

从内共生体到宿主的混乱基因转移，一定包括了负责合成细菌脂质的基因。

我们可以假设编码的这些酶都被合成出来且具有活性，它们马上开始制造细菌脂质，但合成脂质的过程一开始很可能不受任何控制。当脂质合成随机进行时，会发生什么事呢？

多余的脂质就会积聚形成内膜。脂质在自己合成之处附近积聚，结果是围绕着基因组形成了一堆堆脂质“小袋子”。就像流浪汉会用塑料袋裹住自己来御寒（虽然也不怎么顶事），一堆堆脂质小袋子也可以在DNA和核糖体之间临时拼凑起一道不太完美的障碍，减轻一点内含子带来的麻烦。这道障碍其实必须有缺口。完全封闭的膜反而会让RNA无法接触核糖体。而有缺口的障碍只会减缓物质进出的速度，给剪接体多一些时间，在核糖体开始工作之前就切掉内含子。简而言之，一个随机出现（但是可预测）的起始事件，为自然选择提供了塑造解决方案的初始条件。它始于一堆围绕基因组的脂质小袋子，终点是核膜，上面布满了精巧的核孔。

我们的每个染色体都有两份拷贝，即两条姐妹染色体。标志性的染色体双螺旋图案经常让人误以为染色体就是这副模样，结构不会改变。但实际情况完全不同。形成配子的过程中，姐妹染色体会进行重组：染色体的一部分会与另一条染色体的一部分结合，形成前所未有的崭新基因组合（图28）。如果你顺着一条刚刚重组完的染色体审视一个个基因，就会发现其中一些基因来自父亲，另一些来自母亲。接下来，染色体会通过细胞的减数分裂进行分离，形成单倍体的配子，每个配子只含一套染色体。来自父本和母本的两个配子，每一个都带有一套经过重组的染色体，最终会结合在一起形成受精卵。它会发育成新的个体，拥有独一无二的基因组合。

有性生殖增加了配子之间的多态性，让它们更多暴露在自然选择之下，通过长期运行淘汰有害突变，选出有益的变体。

有性生殖的特别之处在于重组的规模和对等基因交换。有性生殖在整个基因组中进行广泛的对等基因交换和重组，后续还会有生殖细胞之间的结合，以及整个基因组的物理转移。

有性生殖可以打破原本固定的基因组合，让自然选择可以“看见”单独的基因，把我们的特质逐个分列出来。这有助于生物抵御寄生物的侵袭，适应变化的环境，以及维持种群中必要的多态性。

男性的Y染色体就在经历类似的衰退。Y染色体因为无法进行基因重组，上面的绝大多数基因都在慢慢衰朽退化，只有几个最关键的基因⑦承受自然选择的作用，因此保持着活力。最终，整条Y染色体都可能消失。

累积轻微但有害的突变，以及选择性清除造成种群的多态性丧失，合在一起被称为选择干扰（selective interference）。如果没有基因重组，对特定基因的自然选择就会干扰其他基因的选择情况。而有性生殖产生的染色体承载着等位基因千变万化的组合，即流动的染色体。这使得自然选择能够直接作用于每个基因。自然选择如同全知的神，逐个检视每个基因的优劣并加以裁决——这才是有性生殖最大的优点。

从理论上看，两性似乎是所有选择中最糟糕的状况了。试想象，如果所有人都是同一种性别，那我们可以与任何人交配。我们选择伴侣的机会一下子增加了一倍，皆大欢喜！如果真有什么理由让我们需要一种以上的性别，那么三种、四种都比两种更好。就算限定只能与不同性别的个体交配，那我们可以和种群中2/3或3/4的人交配，而不仅仅是一半。

现实中雌雄同体的生物在交配中遇到的麻烦，把这个问题的实质澄清了一点：双方都不愿意承担充任“雌性”的代价。雌雄同体的生物，比如扁形虫，交配时会竭尽全力防止自己受精。扁形虫交配时会进行一场激烈的阴茎攻防战，胜者的精液在败者身上蚀出开裂的伤口。这部活色生香的自然志，在逻辑上却是一种循环论证，因为这是在说，作为雌性理所当然会付出更高的生物代价。

最深刻的差异之一，在于线粒体的遗传。只有一种性别会把线粒体传给下一代，另一种则不会。

我们所有的线粒体都遗传自母亲，人类卵子中塞了大约十万个线粒体。而单细胞藻类尽管会产生完全相同的配子（即同形配子，isogametes），结合时也只有一个配子可以把线粒体传下去；另一个配子的线粒体会从内部被消化掉。

要让呼吸作用顺利进行，线粒体基因和细胞核基因必须密切合作。两个基因组中任何一个发生突变，都会影响个体的健康。所以我认为，线粒体的单亲遗传（即只有一种性别的线粒体会被合子继承），原因很可能在于改善两个基因组之间的相互适应。

线粒体遗传无法驱使生物演化出两种性别。单亲遗传可以增加配子之间的多态性，改善种群品质；但是，光凭这种优势并不足以左右生物交配型的演化。

降低组织祖细胞之间多态性的方法之一，是增加合子细胞中的线粒体数量，这样一开始线粒体分配的基数会大得多，减少子代的随机差异。这可以通过增大卵子的尺寸和容量来实现，最终形成异配生殖（anisogamy，即很大的卵子，很小的精子）。

增加多态性对种系的品质来说是有利的，但是对成体的健康，很可能是毁灭性的打击。坏的生殖细胞会被自然选择剔除，留下好的去播种下一代。但是坏的干细胞会发育成有缺陷的组织，很可能无法支持个体的生命。生物作为整体的品质，取决于品质最差的器官。

所以，增加一个生物线粒体的多态性既有好处也有坏处。对种系的好处，可能会被对个体的坏处抵消，抵消的程度取决于组织的数量和突变率。

最早出现的动物因为线粒体突变率低，组织分化也很少，所以线粒体应该是双亲遗传，生殖细胞也没有进行隔离。然而，当早期动物变得更加复杂，分化出多种组织，体细胞的多态性增加，成体的品质就会受到灾难性的影响，因为这样会不可避免地产生好组织和坏组织，就像刚才举到的心脏病的例子。为了增进成体的品质，线粒体的多态性必须减少，这样所有的新生组织才能接收到相似的、大致运作良好的线粒体。

个导致卵子变大的基因会在简单的多细胞生物种群中迅速散播，因为它可以降低成体组织间的多态性，抹平灾难性的组织功能差异。另一方面，多态性的降低对配子没有好处，因为这样它们会变得彼此更加相似，对自然选择作用的“能见度”就会降低。这两种截然相反的倾向，如何才能调和？很简单！只需要两个配子中的卵子增大体积，另一个缩小体积成为精子，两个问题就都解决了。巨大的卵子降低了组织之间的多态性，增进成体的品质；而精子的线粒体被排除在受精卵之外，形成单亲遗传，结果是双亲中只有一方能把线粒体传下去。

凭线粒体的变异问题，就足以解释多细胞生物中异配生殖（精子和卵子）、单亲遗传和种系的演化，以及雌性生殖细胞在发育早期被隔离的原因。这几点共同形成了雌雄两性各种差异的基础。简而言之，线粒体的遗传问题造成了两性之间绝大多数的真正差异。

我原先认为，线粒体单亲遗传应该是最古老的的状态，然后才演化出种系；而精子和卵子的演化是与两性分化联系在一起的。但我们的模型显示，最早的状态是线粒体双亲遗传，接下来出现的是异配生殖（出现了精子与卵子），然后才是单亲遗传，最后才是种系。

死亡是身体预先计划好的、命中注定的终点。

个体的配子细胞有可能受损，但每一代婴儿出生时都是崭新稚嫩的，这意味着只有生殖细胞具备永生不朽的潜力，就像海绵之类的生物从一小片组织重新发育成个体的能力。一旦这些特化的生殖细胞被藏匿起来，身体的其他部分就可以为了其他的专门用途而各自特化，不再因为需要在组织中保存永生的干细胞而受到限制。结果就是首次出现了不能自我再生的组织，比如大脑。这就是可丢弃的肉体。这些组织寿命有限，可以使用多久取决于这个生物需要多少时间才能繁殖下一代。这又取决于生物多快能长到性成熟、发育速度和预期寿命。性与死亡之间的权衡折中开始运行，而这正是衰老的根源。

这个视角看待整整40亿年的生命史，线粒体就处在真核生物演化的中心。近年来的医学研究也逐渐采纳了类似的观点：线粒体在控制细胞死亡、癌症、退行性病变⑭、生育力，以及其他许多方面发挥着重要作用。

男性基因，以SRY基因为代表。这些基因的功能是发出信号，促使整个个体发育出男性特征（人类胚胎在发育初期，在SRY基因没有启动之前，全都是女性构造）。所以这些基因是有表现型的，也就会接受自然选择。

有效种群的规模反映了一个种群中基因多态性的丰富程度。从抵抗寄生感染的角度来看，一个无性生殖的种群就相当于一个单一个体。只要有寄生物发生适应性变化，让它能够针对这个种群独特的基因组合，那么感染就可能摧毁整个种群。相反，有性生殖的大种群，虽然基因都是那些基因，但同一个基因一般都有很多版本的等位基因，所以基因多态性很丰富，基因组合非常多。那么，总有一些个体对某种特定的寄生感染具有抵抗力。上述两个种群即使个体数目相同，后者的有效种群规模也要大得多。

第四部预言#

我们的视网膜由数百万个感光细胞——视杆细胞和视锥细胞组成，每个感光细胞都随着光信号的变化关闭或激活，形成马赛克般的拼贴画。这些神经信号整合为图像的各种琐碎特征，比如亮度、颜色、对比、边缘和运动等，然后在大脑的视觉皮层重建出神经嵌合图像。

呼吸蛋白具有独特的线粒体基因与核基因双重性质，互相完美镶嵌，犹如天作之合。

线粒体表面上有自主性，好像随时想分裂就分裂，但这只是假象。事实上，它们功能的正常运转依赖于两个不同的基因组。只有在两个基因组都正常供应全套蛋白质的前提下，它们才能生长和运作。

线粒体基因通过无性生殖母系遗传；核基因则通过有性生殖遗传，每一代都会进行基因重组。而且，动物的线粒体基因积累突变的速度比核基因快了近50倍。尽管有这些加强分化的倾向，自然选择通常还是能淘汰有功能缺陷的线粒体，在长达数十亿年的漫长演化史中，近乎完美地维持线粒体的功能。

除了我们线粒体中保留的13个蛋白质编码基因（只占原先基因组的不到1%），都是核基因组的拷贝被保留，线粒体的拷贝被丢弃。

男性线粒体中即使突变出有利于男性的基因，也不会传下去。而把绝大部分基因转移到细胞核，它们就可以同时传给男性和女性后代，也就可以同时改进男性和女性的品质。因为核基因每一代还会通过有性生殖进行重组，改进效果可能会更进一层。另一个可能的原因是，线粒体的基因很占空间，腾出来就可以放置进行呼吸作用或其他过程的结构，增进线粒体的效率。

最后，从呼吸作用中逃逸的自由基会导致附近的线粒体DNA突变，所以基因最好不要放在附近。

为什么还会有任何基因留在线粒体

原因是必须要有基因留下来现场控制呼吸作用，最终达成了去与留的平衡。

直接互相关联的基因改变速度大致相同，比如编码呼吸链蛋白的各个基因；而其他核基因的改变（演化）速度则慢得多。很明显，线粒体基因的变化会导致与它们互动的核基因发生代偿性改变（compensatory change），反之亦然。

细胞中有很多机制都能迅速清除累积的超氧自由基，尤其是超氧化物歧化酶（superoxide dismutase），但是这类酶的合成数量会受到严格的调控。太多的话，反而会有关闭局部报警信号的风险。

自由基数量超过一定的阈值，就会氧化附近的内膜脂质，尤其是心磷脂（cardiolipin），这会造成一种呼吸蛋白——细胞色素c脱离内膜，因为细胞色素c通常都松散地系留在内膜的心磷脂上。细胞色素c是呼吸链中电子通往氧气的必经之路；失去了细胞色素c，电子再也无法到达呼吸链的终点，电子流也就完全中断。没有电子流就没有质子泵，膜电位也会很快崩解。

呼吸作用中的电子流有三个变化阶段：首先是电子流减缓，ATP合成速度随之降低；然后是高还原态的铁硫簇与氧气直接反应，产生大量自由基，导致细胞色素c脱离内膜；最后，没有什么措施来补救这些变化，线粒体膜电位就会崩解

就是细胞程序性死亡（或称细胞凋亡，apoptosis）的触发机制。

它不会简单地分解成碎片，而是会从内部释放出一大群蛋白质刽子手：半胱天冬酶（caspase enzyme）。它们会把细胞中的DNA、RNA、碳水化合物和蛋白质等大分子切成碎片。这些碎片会用小块的细胞膜包起来，形成一个个囊泡，再喂给周围的细胞。

为什么细胞色素c从线粒体泄漏，会成为细胞的死亡信号呢？这个机制自从发现以来，变得越来越神秘。现在我们发现，这一整套事件，包括ATP水平下降、自由基泄漏、细胞色素c泄漏和膜电位崩解，是所有真核生物共有的信号。从植物细胞到酵母菌，面对这套信号的共同反应都是自杀。

大型复杂细胞若要生存，必须由两个基因组协调工作，否则呼吸作用就会出问题。如果它们配合不佳，细胞就会以凋亡的方式被消灭。

这样我们有了一个机制，可以淘汰基因组搭配不良的细胞；搭配良好的细胞则会留存下来。很多代之后，结果正如我们所见：线粒体基因组和核基因组互相适应，一个基因组的序列变化会造成另一个基因组的补偿性序列变化。

在发育过程中，意外凋亡的细胞会危及整个发育程序，可能导致胚胎发育失败，造成流产。

另一方面，如果核基因和线粒体基因一出现不兼容的迹象就早早终止发育，生殖力当然会降低。如果不能发育到成熟的胚胎占的比例太高，后果就是生物的不育。子代的品质 vs. 亲代的生殖力，二者之间的利弊权衡是自然选择最核心的意义。何种程度的不兼容会启动细胞凋亡，而哪些情况可以容忍，二者之间的界定必须有精确的控制。

狮虎兽，骡子是不是都属于杂种衰退

如果真让不同种的生物交配，后代很可能无法存活或无法生育，这就属于杂种衰退。

真核生物的两套基因组必须协调运作，这意味着物种分化（speciation）是真核生物不可避免的发展趋势。而且它的影响有时比其他机制更明显，原因就在于线粒体基因的演化速度。

异种动物相互交配产生的杂种一代中，如果有一种性别缺失、稀少或者不育，那么这一性别就是杂合（heterozygous，也可称为异配heterogametic）性别。

哺乳动物中的雄性是杂合的（或称异形配子），即它们有两种不同的性染色体：一条X和一条Y染色体。雌性有两条X染色体，所以它们的性染色体是纯合的（homozygous），或称同形配子（homogametic）。鸟类和某些昆虫的情况正好相反。它们的雌性反而是异形配子，有W和Z两种染色体；雄性则是同形配子，有两条Z染色体。

假设有两个亲缘关系很近的物种，雄性与雌性杂交，生下了可以存活的后代。但仔细考察这些杂种后代会发现，要么所有的后代只有雄性或雌性一种性别；要么虽然两种性别都有，但是其中一种不育或残废。霍尔丹法则指出，这个缺少或者有缺陷的性别，在哺乳类中是雄性，在鸟类中是雌性。

人类Y染色体上的SRY基因控制着男性发育，它会启动一些生长因子，加快男性胚胎的生长速度。这些生长因子本身并不属于特定的性别，通常在男女体内都有活性，只不过在男性体内的活性较高。能够提高这些生长因子活性的突变，就能诱发性别转换，让本来没有Y染色体（或SRY基因）的雌性胚胎发育成雄性。相反，降低生长因子活性的突变会有反向的效果，会让Y染色体功能正常的雄性胚胎发育成雌性。这些现象表明，至少在哺乳动物中，生长速度才是性别发育背后真正的推动力。基因只是控制速度的缰绳，在演化中可以被轻易替换。

大部分线粒体疾病都会导致神经肌肉退化，影响大脑和骨骼肌，因为它们的代谢率高。其中，视力往往最容易受影响，因为视网膜和视神经细胞的代谢率是全身所有细胞中最高的。莱伯氏（Leber’s）遗传性视神经萎缩症（线粒体疾病的一种）就会直接影响视神经，导致失明。

第二个细胞的代谢需求高得多，甚至超过线粒体生产ATP的最大能力。细胞开足马力满足需求，它的所有生理活动都用来配合这种高能状态。电子涌入呼吸链，但呼吸链的通量太低，电子进入比离开更快。于是氧化还原中心变成高还原态，与氧气反应产生自由基。自由基氧化附近的膜脂质，造成细胞色素c释放。接下去膜电位崩解，细胞凋亡。

移除功能不足的细胞，只有在能够通过干细胞分化来替换它们的情况下，才能改善组织的整体功能。对神经和肌肉细胞来说，一个很大的问题是它们不可替换。神经元怎么可能被替换呢？我们所有的人生经验都记录在大脑的神经突触网络之中，每个神经细胞可以形成多达一万个不同的突触。如果这个神经元死于凋亡，它的突触连接就永远消失了，与这些突触连接有关的所有经验与人格也将不复存在。所以，神经元是无可替代的。实际上，所有终末分化（terminally differentiated）⑦的组织都无法替换，虽然原因不像神经组织那么明显。正是因为生殖细胞和体细胞存在根本差异，这些组织才有可能存在。自然选择的全部意义就在于留下后代。

只有当生殖细胞与体细胞存在根本差异时，自然选择才能这样运作。但这也意味着肉体成了用完即弃的载体，寿命有限。最终，那些无法满足自身代谢需求的细胞会终结我们的生命。

给定线粒体的能量输出不变，代谢率较快的细胞更容易出现供给不足。

正常的衰老或者老年病都更倾向于影响代谢需求最高的组织，以及代谢需求更高的性别。雄性的代谢率较快（至少哺乳动物是如此），如果线粒体有遗传缺陷，通常都会在代谢需求更高的性别——也就是雄性身上暴露出来。很多线粒体疾病确实在男性身上更常见：以莱伯氏遗传性视神经萎缩症为例，男性的发病率比女性高5倍；帕金森病很大程度上也与线粒体有关，男性的发病率比女性高2倍。当受到线粒体－核不兼容的影响时，雄性受到的影响比雌性更严重。

从代谢率的角度出发非常容易理解。对能量的需求超过了一定阈值，某些特定的组织就会开始衰竭。

对线粒体－核基因相互适应的需求在生命界可能很普遍，影响各种生理现象。复杂生命需要两个基因组协同工作，从这一点出发可以解释很多看似没有关联的演化难题，比如物种的起源、性别的发育，甚至雄鸟鲜艳的羽色。真是令人充满期待。

鸟类线粒体基因序列的改变速度，比绝大多数哺乳动物更慢（但蝙蝠除外，因为和鸟类一样，它也要面对飞行的要求）。不会飞的鸟类没有这样的限制，基因序列的改变速度就比较快。原因在于，大部分鸟类的线粒体基因序列早已是适应飞行的完美状态。这种理想状态中的基因如果发生突变，很难被苛刻的标准容许，所以通常都被自然选择淘汰。如果大部分改变都被淘汰，剩下的当然是相对不怎么改变的序列。

死亡门槛低，生物的有氧代谢能力高，患病风险低，代价是不育风险更高以及适应力低下。死亡门槛高，则有氧代谢能力有限，患病风险高，生育力和适应力强。生育力、适应力、有氧代谢能力和疾病，这些关键词就是权衡取舍的要素。

人类大约有40%的怀孕最终会以早期隐性流产（early occult miscarriage）收场。这里的“早期”是指非常早的阶段，怀孕的最初几周内：通常在出现任何明显的怀孕征兆之前，直到结束你根本不知道自己怀孕了。“隐性”是指流产也是隐蔽的，没有临床症状。通常我们都不知道发生了这种流产，原因也不清楚。

高死亡门槛会带来一个间接的，然而也是终极的代价：更快地衰老，以及更容易罹患各种老年病。

到90年代已经很清楚，抗氧化剂绝不是抗衰老和疾病的万灵药。只有边缘保健产业还在推销这种观念。

马德里大学的生物学家安东尼奥·恩里格斯（Antonio Enriques）与同事通过细胞培养实验表明，使用抗氧化剂阻断自由基信号相当危险，可能会抑制ATP合成。

自由基信号可以通过增加呼吸蛋白复合体的数量来加强线粒体的呼吸能力，从而分别优化每个线粒体中的呼吸作用。

线粒体很多时候都在互相融合，然后再分开，制造更多的蛋白质复合体和更多的线粒体DNA，最终产生更多的线粒体。这个过程就是线粒体生物合成（mitochondrial biogenesis）⑭。泄漏的自由基可以刺激线粒体进行这种生物合成，增加线粒体数量，生产更多的ATP。用抗氧化剂阻断自由基信号，也会同时阻断线粒体生物合成，所以在恩里格斯的实验中，ATP合成反而受到了抑制（图35）。因此，抗氧化剂实际上可能削弱细胞的能量供应。

抗氧化剂降低了自由基泄漏，但同时也减少了线粒体DNA的数量，关键是降低了ATP的合成速率。所以，抗氧化剂实际上是扰乱了优化呼吸作用的自由基信号系统。

自由基信号的根本意义在于：线粒体现在有问题，呼吸能力低于任务需求。如果这个问题可以通过制造更多的呼吸蛋白复合体、提升呼吸能力来解决，那么细胞就会这样做，一切恢复正常。但如果这么做还是无法解决问题，细胞就会自杀，消灭自身有缺陷的DNA。如果这个损坏的细胞可以用一个崭新完好的细胞（来自干细胞分化）代替，那么问题也解决了（更准确地说，问题是被消灭了）。

如果人体大剂量摄入维生素C之类的抗氧化剂，其实绝大部分都不会吸收，倒是很容易拉肚子。就算有多余的抗氧化剂进入血液循环，也会很快经尿液排出，血液中的抗氧化剂浓度会保持稳定。这并不是在提倡避免富含抗氧化剂的食物，你也需要它们，尤其是蔬菜与水果。如果饮食不健康或者身体缺乏维生素，服用一些抗氧化补充剂还能带来好处。但如果在均衡饮食（已经同时含有抗氧化剂和促氧化剂）的前提下还要大量灌下抗氧化剂，那只能起到反作用。

自由基老化理论原始的假设认为，自由基是呼吸作用不可避免的副产物，参与呼吸作用的氧气中大约有1%～5%一定会转化为自由基。

这个假设有两个错误。首先，所有传统实验测量的都是细胞或组织暴露在大气氧浓度下的情况，这个浓度远高于体内细胞接触到的实际氧气浓度。因此，实际的自由基泄漏速率可能比测量值低好几个数量级。这会造成无法估量的误差，因而得不出一个有意义的实验结果。

其次，自由基泄漏不是呼吸作用中不可避免的副产物，而是故意释放的信号；而自由基的泄漏率，在不同物种、不同组织、每天的不同时间、不同的荷尔蒙状态、不同的热量摄取、不同的运动水平之间都存在天壤之别。

运动时的实际情况：因为ATP消耗很快，所以呼吸链中电子流也更快。这让质子从ATP合酶流入，降低膜电位，并让呼吸链可以泵出更多质子补偿，电子流更快地通过呼吸链流向氧气，让呼吸蛋白复合体中很难积聚电子，降低了它们的还原态（浅灰色代表低还原态）。这意味着，运动时人体内自由基泄漏得较少；不运动时的情况恰好相反（下图），自由基的泄漏速率更高。ATP消耗少，膜电位就更高，质子更难泵出，呼吸蛋白复合体中便会逐渐积累电子（深灰色代表高还原态），所以泄漏出更多的自由基。赶紧跑步去吧。

衰老过程中，一些线粒体确实会发生突变，让细胞中的线粒体种群成为不同类型的混杂，有些与核基因配合较好，有些较差。

不兼容的线粒体通常会泄漏最多的自由基，因此自我复制的拷贝会多于其他线粒体。这又会导致两种可能的结果：细胞要么死于凋亡，抹去所有的线粒体突变；要么继续活下去。

死亡的细胞可能被替换，也可能不被替换。如果发生替换，那么一切正常。但如果死掉的细胞没有接班人，比如脑细胞或心肌细胞的情况呢？这个组织会逐渐流失，留下的细胞数量更少，但需要承担的工作负荷不变，压力就会变大。当细胞处于这种生理压力之下时，数千个基因的活性都会发生变化，

所有变化都由线粒体内部精微的自由基信号传递系统驱动，但最终却导致了组织流失、生理压力加剧，以及基因调控的改变。这些变化都是衰老的表现。

第二种结果，细胞没有死于凋亡，又会怎样？能量需求不高时，有缺陷的线粒体或者发酵作用（发酵作用产生乳酸，经常被错误地称为无氧呼吸）还可以应付。这种情况下，我们就能在“年迈”的细胞中发现线粒体突变的累积。这些细胞不再正常生长，却可能成为组织中的“刺头”。它们自身承受着生理压力，经常引起慢性发炎和生长因子失调。这会刺激附近本来就有生长倾向的细胞，比如干细胞和血管细胞等，导致它们在不该生长的时候开始生长。如果运气欠佳，它们就会发展成癌症。癌症在绝大多数情况下都与年龄有关。

只有一定程度的卡路里限制和低碳水化合物饮食，才能有效延缓衰老。它们都会促进生理压力反应（就像促氧化剂的作用），能够清除一些有缺陷的细胞和线粒体，短期内有利于生存，不过，代价通常是降低生育力。

卵母细胞在发育初期就已经准备好，这如何通过后天有氧代谢运动来提高后代的寿命呢？

持续选择有氧代谢能力较强的后代，经过很多代之后就能延长物种的寿命。

后记来自深海#

细菌之所以能利用水平基因转移共享基因，是因为遗传密码为万物共有。同理，因为所有生物都使用化学渗透偶联的操作系统，那些适应各种不同环境的代谢套装，就可以在生物之间互相传递、即插即用。

死亡就是电子流和质子流的终止，是膜电位的停息，是从未间断的氧化还原火焰最终归于熄灭。如果说，生命不过就是一个电子寻找归宿的过程，那么死亡就是电子终于可以安息之时。

致谢#

不要让那些想象中合理，但没有在真实世界中发现的可能性把问题复杂化；专注于生命中已知的实际现象，再去问为什么。

复杂生命的起源

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